一家药企新药研发的尴尬经历

　　在山东新华制药股份有限公司工作了20多年，李宁(化名)从一个普通技术人员被提拔到研究院负责人。他没想到，研究院耗费20余年心血拿出的两个一类新药，居然不被市场所认可。

　　乙氧苯柳胺软膏[上]和三苯双脒肠溶片[下]。制药企业难成创新主体

　　“你们肯定没有见过这两种药吧？”李宁从办公室里拿出乙氧苯柳胺软膏和三苯双脒肠溶片两盒药，一个治疗皮肤病、一个治疗寄生虫病。“我们花了20多年功夫，几位老科学家相继过世，才拿到国家一类新药文号。”

　　上世纪80年代初，新华研究院开始涉足创新药物研究。“企业自己去筛选化合物、研究新药，非常难！”李宁说，“国家的创新资金主要集中在科研院所，企业不具备资金、人员、研究设备等方面的优势。”老院长当年搞创新药物的开发思路是从科研机构或者大学的论文、学术报告中寻找新药苗头，早期签订转让合同。然后，企业向研究机构注资，共同研发新药。“让企业成为自主创新主体非常难实现。而在国外，企业是创新主体。”

　　20多年来，这条思路一直主导着新华制药研究院的新药研发方向。

　　上世纪90年代初，沈阳药科大学发现乙氧苯柳胺对治疗皮肤病有效。新华研究院得到这一信息，认为这个药前景不错，于是与沈阳药科大学签订了转让合同，进行后续开发。1997年，该药拿到国家一类新药证书，2001年获得新药正式生产批号。

　　“三苯双脒比乙氧苯柳胺还要早几年找到。”李宁告诉记者，1986年，中国预防医学科学院上海寄生虫病研究所筛选出治疗寄生虫有效的三苯双脒。1993年前后，新华研究院介入后续开发。2004年，研究院拿到三苯双脒的国家一类新药证书。

　　“20多年前，人们卫生习惯差，寄生虫病发病范围广、涉及人群多。”面对如此“良好”的市场前景，研究院将该药纳入早期开发的新药范围内。“三苯双脒拥有三项国家发明专利，经过三期临床试验，疗效很好。只是没想到研发会花这么多时间。”李宁说。

　　“这个药完全是中国人自己发明、创造的。”李宁自豪地说。遗憾的是，发现三苯双脒的老一代科学家没有等到这一天，“姚润华、成宝珠等人在20余年间相继过世了。”

　　记者了解到，近年来，新华制药每年投资约8000万—9000万元研发新药，发现了七个有效化合物，但最终只有两个做成了一类新药。

　　人才结构无力支撑新药研发

　　1982年，李宁大学毕业来到新华制药，20多年目睹了八位正副院长先后离职，六七十位技术人员跳槽。

　　“企业研发机构的能力与水平无法同科研院所相比，因此，新华研究院只能把有限的新药研发能力，投在仿制药开发和工艺研究上。”李宁说，好不容易拿出了新药，作为生产原料药的国有龙头企业，受经营、销售思路局限，仿制药上市后并未产生出响当当的牌子。经济效益不好，待遇和创业环境相对较差，八位副院长先后离职。不少科研人员找到好题材就纷纷下海了。

　　企业的研发队伍本来薄弱，人才一再流失，成了李宁心头的一个伤痛。“一位美国药学专家问我，你们研究院有多少博士后？我只能回答，一个都没有。”据了解，目前新华制药研究院人员以本科生居多，研究生次之，仅有一位博士。

　　“这样的人才队伍不足以支撑新药研发。”该研究院博士郑中辉告诉记者，不足百人的研究团队只能做仿制药的工艺研究，而临床、药学、药物代谢等方面的研究只能花钱找外面人搞。郑中辉说，国外新药研发团队非常庞大，一般都有数十位科学家参与，而且人员固定，专业性非常强。

　　“他们筛选化合物的文字资料就可以装一卡车。”郑中辉形象地打比方。国外已形成了新药研发的良性机制，一代代延续下去。

　　李宁说，新药研发、生命科学不同于计算机技术，一两天就能出新品，“有时需要几代人的努力”。

　　视野不宽陷入市场盲区

　　两个一类新药研究面市后，新华制药面对着另一种挑战。

　　企业不是科研院所，新药一出报告或论文就完事大吉。企业更看中的是市场效益、市场回报。但是，拿经济学上的指标衡量，李宁犯难了——两个新药的市场前景非常不好，何时收回几千万的成本仍是未知数。

　　“一提皮肤病，人们想到的是诺华兰美舒；提起寄生虫病，中美史克的肠虫清影响最大。”李宁告诉记者，和高血压、糖尿病相比，皮肤病算小科，患病人群少，因此相关药品的市场前景较窄。“在医院，没有医生开乙氧苯柳胺。”他说，对药品的宣传力度小、营销渠道没有铺开，“综合因素造成乙氧苯柳胺甚至在淄博当地医院都见不到”。

　　三苯双脒的命运与乙氧苯柳胺相仿。

　　“七八元一盒的药，卖得却比肠虫清差远了。”李宁说，中美史克的肠虫清用了20多年，人群对该药已产生了抗药性。而且，临床实验与肠虫清对照，他们还发现，三苯双脒“能打死100%的蛔虫和80%的钩虫”，“肠虫清远远不及”。但是，实践却证明，中美史克20多年在肠虫清上倾注的心血无人可及。“市场上，人们只认肠虫清。”

　　据了解，由于两类药开发时间早，技术转让、开发、临床试验费用还不算太高，平均约2000万元左右。但是，何时能收回这笔投资，新华制药也说不清楚。

　　不过，李宁承认，选择化合物之初缺少前瞻性。“当初预测市场前景，中国将有10多亿人患寄生虫病。但20多年后的今天，中国寄生虫病患病人群已只有不到一亿人。”

　　他告诉记者，跨国制药巨头筛选化合物时都要分析市场容量、疾病谱发展方向，做出前瞻性选择，比如，随着生活水平的提高，治疗高血压、糖尿病的药品赢得了良好的市场效益。

　　“医药产业是一个研发驱动的产业，研发产生的新‘重磅炸弹’是跨国制药企业赖以发展壮大的基础。”中国医药保健品进出口商会在一份调查报告中指出，20世纪80年代，瑞典阿斯特拉公司(阿斯利康前身之一)规模不大，由于开发了治疗胃溃疡的新药奥美拉唑，这家中型公司在短短10年间就跨入世界制药第10位。

　　制药企业对研发和品牌产品的依赖，推动跨国制药巨头在研发上投入巨资。跨国制药巨头的研发投入一般都占销售收入的15%左右，而我国医药企业的研发投入仅占销售收入的1%—3%。2005年，我国医药企业研发经费内部支出只有43.4亿元人民币，而美国辉瑞公司当年的研发投入达到74.42亿美元；一家公司的研发投入是我国全部产业研发投入的十几倍。

　　墙内无声息墙外有知音

　　“意外的是，三苯双脒在国内市场没有太大反响。相关文章刊登在外国学术杂志上，却引起了外国人的兴趣，很快有人找上门来合作。”李宁说。

　　自己的营销人员觉得，国内寄生虫病市场太小，很难做大。可是，外国人不这样看，他们认为，中国消灭了寄生虫病不等于世界上没有了。在一些发展中国家，寄生虫病的发病率还处在较高水平。

　　药品销往贫困地区和国家的想法，第一次被外国人提了出来。李宁说，此时才觉得曾经的想法太狭隘，大大限制了三苯双脒的市场影响。“国内药企应该向复方蒿甲醚学习，走国际化的路。”

　　迄今，复方蒿甲醚是惟一被世界广泛承认并广泛销售的、治疗疟疾的中国专利药品，也是中国惟一真正走向世界的药品。

　　但是，复方蒿甲醚的巨大成功，很大程度上得益于瑞士诺华对药品的后期研究、大范围的国际专利申请和新药注册。国内制药企业只能提供原料，制剂则由诺华设在中国的工厂生产。在复方蒿甲醚身上，国内药业并没能实现用自己的创新药在国际市场赚大钱的梦想，获取的仅是原料加工费及专利使用费。诺华拥有复方蒿甲醚的国外销售权，以成本价将该药提供给世界卫生组织(WHO)。中国其他生产同类抗疟药的企业想把自己的药品推向国际市场，复方蒿甲醚的价格及市场将是不易绕过的坎。

　　企业忧心为他人做嫁衣裳

　　新华制药是否有转让三苯双脒的意图？李宁回避了这个问题。他说出了一些顾虑：担心产品交给外国人，被他们做大，又变成了外国成果。

　　李宁的担心不无道理。中国医保商会的报告显示，我国中药资源和知识产权保护乏力、创新不足。早在20世纪70年代，日本便选择我国210个经验古方进行开发利用，促成了其“汉方制剂”工业的蓬勃发展。现在，有越来越多的跨国医药企业来华设立研发中心，或和有关科研机构合作开发中国的民族医药资源。

　　在医药保健领域，知识产权流失的例子不胜枚举：人参蜂王浆在美国被抢先注册专利；韩国人通过对传统中药牛黄清心丸的专利保护抢占中国市场；日本以六神丸为蓝本开发的救心丸，年销售额超过一亿美元；近年出现的治疗癌症特效中成药“金龙胶囊”，被外国一家公司以“格里维克”注册商标进行生产；近年开发的青蒿素两个衍生物，因为没有得到及时专利保护，造成经济损失每年高达两三亿美元……

　　中国医药保健品进出口商会综合部主任许铭认为，我国医药企业应在充分利用自身优势的基础上，大力发展特色原料药、高附加值西药制剂和医疗器械等，并利用跨国医药企业在华设立生产、外包、培训基地以及外围研发中心等机会，充分发挥外资的技术外溢效应，与外资企业在技术研发、资源采购、市场开拓、人力资源开发等方面展开多层次的合作，努力参与到全球新一轮市场竞争中去，不断提升生产与研发能力，努力实现产业转型，同时以国内市场换国外市场或以生产成本优势换国际销售渠道优势等手段，尽早在国际上打响自主品牌。

　　[相关链接] 新药研发要适应市场多层次需要

　　药学专家指出，我国新药难出“壳”的根本原因在于新药研发最终还是要走向市场，要研发出市场前景广阔的新药，企业需要做到：调整药品品种结构，适应市场多层次需要。

　　药品需求及市场的多层次性决定了品种开发的多样性和多层次。我国一些企业在进行GMP改造中没有和品种结构调整相结合，而是单纯地扩大生产能力，投入没有得到回报，造成资金沉淀、设备闲置，加剧了生产能力利用不足的矛盾。产品趋同化严重，市场竞争、价格竞争激烈。

　　企业生产以市场为导向至关重要。品种结构调整应根据我国人口病种发生的频率，在结构层次上，多一些“立体交叉”，尽量减少“平面碰撞”，特别要减少低水平重复。结合我国医药市场需求，肝炎药物、肝硬化药物、抗肿瘤药物、抗糖尿病及并发症的药物、心血管药物等应是企业研发方向。作为发展中国家，抗感染药物仍为市场需求最大的品种之一。