上海破解病毒蛋白：从６个方向打靶SARS_滚动新闻_财经纵横

上海破解病毒蛋白：从６个方向打靶SARS

http://finance.sina.com.cn 2003年05月24日 13:06 21世纪经济报道

　　见习记者汪生科

　　上海报道

　　5月16日，中国科学院上海生命科学院。

　　中科院院士、上海生科院药物研究所所长陈凯先向世界宣布，上海科学家在SARS病毒蛋白研究上获得了重要进展，他们完成了SARS病毒的三个关键蛋白质的表达，并进行了初步验证。

　　这是继SARS病毒分离成功、病毒全基因组测序完成后，SARS病毒研究方面的又一具有重要意义的进展。病毒感染原理

　　病毒是一种非常小的微生物，结构简单，外面是外壳，里面是核酸，也就是遗传信息，可能是DNA也可能是RNA。外壳基本上由蛋白质组成。

　　病毒必须借助于其他生物的活细胞才能繁殖。不像细菌，在体外，只要有一定的营养，细菌就能繁殖。病毒侵入生物体后，先附在细胞上，然后侵入到生物体的细胞里面，这时候它的外壳脱掉，遗传物质进入细胞。在细胞内部开始繁殖自己，然后把DNA、RNA成倍复制。离开这个细胞时，又制造了一个外壳。外壳就脱离这个细胞，往外走，侵入新的细胞。变成更多的病毒。这样病毒就完成了一个循环过程。

　　科学家说，虽然病毒结构简单，但它的生物学遗传却非常经济、高效，一点都没有浪费。

　　病毒内部的核酸(DNA或RNA)遗传是非常关键的，但它的外壳也同样重要，脱离外壳的保护，病毒不能生存。而且它侵入到一个细胞里面，整个过程跟它的外壳蛋白的功能有很大关系。

　　因此，要制服SARS病毒，破坏病毒的外壳是一个很好的办法。病毒基因与蛋白表达

　　病毒包括SARS病毒，外壳上有6种蛋白很重要，科学家希望能够了解这些蛋白的作用、功能，以找到征服病毒的办法。

　　要找到SARS病毒的蛋白，则先要找到病原体。

　　目前医学界，包括世界卫生组织的一些专家均公认SARS的病原体是冠状病毒。加拿大、美国和中国的科学家，测定出了整个SARS病毒全基因组序列——SARS病毒一共有2.97万碱基对，这个基因组不大，相对而言，人有30亿个碱基对。

　　有了全基因组测序，对了解SARS病毒提供了更多的方便，这是抗SARS研究中重要的是第二步。

　　科学家们继续从各方面去研究，下一步就是拿到SARS病毒外壳的蛋白质，把它的各种基因克隆出来，克隆出来后把它“表达”成蛋白质。这一步，上海生科院药物研究所、生化与细胞研究所的专家走在了世界的前面。

　　基因是一种遗传物质，在人体里除了被遗传没有别的功能，生物体的许多功能要依靠蛋白质来完成。基因是制造蛋白质的工程图，设计图，一个基因对应一个蛋白质，不同的设计图制造不同的蛋白质。SARS病毒全基因组检测序列完成，也就是把它的遗传信息拿到了。但仍要识别哪些碱基对应代表着一种什么样的基因。

　　上海生科院生化与细胞研究所汪垣研究组克隆了SARS病毒的6种主要蛋白的基因：S、M、E、N以及RNA聚合酶、3CL蛋白水解酶。

　　病毒蛋白质的表达，是个十分复杂的过程。

　　上海生科院药研所的科学家们把SARS病毒中的蛋白对应的基因找出来，放到大肠杆菌中。大肠杆菌放进了SARS基因后，就含有了SARS病毒的基因。在培育大肠杆菌过程中，有很多新的大肠杆菌产生出来，在这个繁殖过程中，病毒的蛋白也一起表达出来。此时，科学家把大肠杆菌杀死，把病毒蛋白收集起来，由于还有其他蛋白，科学家还要进行分离，得到“纯粹”的病毒的蛋白。

　　目前中国科学院上海生命科学研究院完成了SARS病毒外壳6个病毒中的3个病毒表达，分别是E蛋白、N蛋白和3CL蛋白水解酶。

　　根据该所所长陈凯先院士提供的资料，E蛋白是小的包膜相关蛋白，在冠状病毒的自我组装过程中起至关重要的作用；N蛋白是冠状病毒一种重要的结构蛋白，含有其他冠状病毒N蛋白中不存在的核转移信号系列，推测SARS病毒在侵入宿主细胞以后是通过这个核转移信号序列进入到细胞核中，并与宿主DNA整合，进而发挥其生物作用；3CL蛋白水解酶与SARS病毒的复制密切相关，是抗SARS病毒药物筛选的理想靶点。

　　另外3个蛋白的表达还没有完成，陈院士说，原因较多，主要是这些蛋白更为复杂，表达也就更困难。例如S蛋白比较大，有2000多个氨基酸。而N蛋白是跨膜蛋白，它的蛋白跨在细胞的膜外、膜中间、膜里，是最难表达的一种。

　　陈院士说，现在还很难预测这三个蛋白表达什么时候能攻克下来。这6个蛋白各自工作，相当于病毒对生物体有6个攻击点，科学家们如果全部掌握，就可以从6个方面来制服SARS。筛药的关键

　　我国科学家对SARS病毒里的3个蛋白成功表达，对SARS病毒的生物学功能研究，特别是发现抗SARS病毒疫苗和药物，甚至是SARS病原学研究，具有重大的推进作用。

　　科学家找SARS病毒，一般是从三个方面去寻找。一是找到快速准确的检测诊断办法，二是找到病毒的疫苗，三是要找到治疗的药物。对已有的三个蛋白的成功表达，在原理上，可以服务这三个方面的目标。

　　就检测目标来说，虽说此前有很多检测办法，但不能做早期检测，因为它检测的是抗体。病毒侵入人体后，病毒身上蛋白质、核糖核酸等，是抗源，人体有了反应，进行抵抗，产生一种对抗它的蛋白质，叫做抗体。过去对病毒检验测的是抗体，现在拿到病毒蛋白，就可以直接测抗源了，省去了从抗源到抗体的过程。

　　当然，检测抗源是否成功，也许还有很多问题，科学研究有时有很多不确定性。

　　拿到蛋白后，还可以发展疫苗。天花的疫苗是牛痘。天花不感染牛，是因为牛有抗体，把牛的抗体拿来作为人的疫苗，打在人身上，人就不怕天花。科学家可以把SARS病毒蛋白打到动物身上，如马或者兔子，通过他们体内找到抗体，然后找到疫苗。另外，还可以把蛋白放到抗体库中寻找。

　　更重要的是，掌握病毒蛋白，是筛选药物的关键步骤。

　　此前我们要找到疾病的对症药，要把病毒拿来，看有什么药物能把病毒杀死。就SARS病毒来说，因为它是活的病毒，要在防护周全的P3实验室里进行。科学家要培养病毒，培养病毒的细胞，然后还要把细胞染色，要经过一道道工序，观测过程慢，要一天两天才有观测结果出来。

　　拿到病毒蛋白后，科学家可以不用病毒，用病毒蛋白来做筛选。病毒蛋白不是活病毒，不具备病毒的完整功能，就像老虎会吃人，老虎的器官却不会吃人。因此，用病毒蛋白筛选药物很安全，只需要在一般实验室里进行。

　　科学家把病毒蛋白放在实验室里，观测什么化合物对蛋白有抑制作用，例如这种蛋白是一种酶，观测有什么化合物抑制酶的活性，抑制住了，病毒蛋白就不起作用了。科学家可以用非常灵敏的检测仪器来进行，每个检测板上100个孔，每个孔放一个化合物，100个板就可以做一万个化合物测试，速度非常快，而且价格便宜。

　　中科院上海药研所用这种方法，已经筛选了一批对SARS病毒蛋白有程度不同抑制作用的化合物。下一步要放到活细胞模型上去试。当然，对病毒蛋白有作用，就不一定对病毒有作用。对病毒蛋白筛选，叫分子水平筛选模型，对病毒蛋白起作用后，还要拿到细胞上去试，此过程叫体外模型。对细胞有效用后，还要放到生物体上进行试验，这个试验就体内模型。每一步都有被淘汰的化合物，比如肿瘤细胞，某化合物把肿瘤细胞杀死了，把它拿到人体上，却不行。这里面有好多原因，科学家也没有弄明白。

　　当然这只是从药效上来看，作为一种临床用药，还要进行药的安全性和药态动力学(研究药物被人体吸收后，如何进入血液，如何排泄，考察药物被人体吸收的动态情况)研究。

　　用病毒蛋白对药物进行筛选，科学家不必像大海捞针一样，从茫茫药海中去找药。当然，陈凯先院士说，最终能不能成功，目前还不好作出预测。

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