制药业龙头辉瑞陷西乐葆危机 全球医药面临重创

　　一旦西乐葆真的出了问题,不仅是辉瑞公司,整个全球医药领域都会遭受重创

　　文｜朱品燕

　　2004年12月17日，世界制药业的龙头企业——美国辉瑞公司(Pfizer)在其公司网站上发布《辉瑞关于西乐葆心血管安全性新信息的声明》，该声明证实：由美国国立癌症研究所 发起的一项研究认为，少数患者在连续长期服用止痛药西乐葆(Celebrex)后，发生心血管事件(如心绞痛、心肌梗死)的风险有所增加。此消息一出，道琼斯成份股辉瑞公司股价应声下落，跌至近7年来的新低，并拖累股市大盘。道琼斯30种工业股票平均价格指数跌55.72点，尾市收于10649.92点。欧洲股市也同样受到辉瑞声明的波及。

　　试验结论不一

　　辉瑞公司是在去年12月16日晚间收到了有关COX-2抑制剂西乐葆(塞来昔布)心血管安全性的新信息。这个新信息是基于两个长期癌症预防试验得出的。根据药物安全性监测委员会向辉瑞报告的信息：一项研究(APC 癌症治疗试验)显示西乐葆组患者的心血管风险高于安慰剂组，而另一项试验(PreSAP 癌症治疗试验)则显示服用西乐葆组患者的心血管风险并不比安慰剂组高。

　　APC 癌症治疗试验是由美国国立癌症研究所发起的研究。之前的研究一直顺风顺水，在常见的一些副作用外，并未发现任何西乐葆对患者不利的信号。但近期的一组实验，却使情况发生了变化。两组接受研究的患者，一组每天服用400毫克和800毫克的西乐葆，另外一组则每天服用安慰剂。据研究人员证实，基于显著的统计学发现，第一组患者发生致命和非致命心血管事件的风险大约是第二组的2.5倍。 也正是因为这一惊人的新发现，使得美国国立癌症研究所在立刻向各大药品管理局汇报了实验结果的同时，也全面禁止西乐葆在研究所内的继续应用。

　　但新信息内所包含的另一项长期癌症研究(PreSAP)的结果，却与APC截然不同。PreSAP试验(散发性腺瘤息肉预防试验)是辉瑞公司自己申办的研究，开始的时间与APC几乎相同，平均治疗时间也与APC研究相似，实验结果也是由同一个独立的药物安全性监测委员会采用与评估APC试验相同的分析方法得出的。但在PreSAP的研究中，入选的患者分别服用塞来昔布400mg/d(933例)或安慰剂(628例)，与安慰剂相比，西乐葆并没有增加心血管风险。根据NCI的报告，这些事件的发生率分别为：安慰剂组1.8%(11例)， 塞来昔布400mg 1.7% (16例)。西乐葆与安慰剂的相对风险为1.0。

　　两项同样权威的试验出现了两个不同的结果，按理说在更权威更有力的新证据出现以前，西乐葆的安全性尚不能完全定论。但是APC的报告还是引发了公众大范围的怀疑。辉瑞公司仅12月17日的股价就下跌了11.15%，以25.75美元闭市，市值一下子损失了243亿美元。

　　12月21日揭晓的第三项研究结果，对于辉瑞公司来说，可谓雪中送炭。这项阿尔茨海默氏病预防试验(ADAPT)入选了2400例患者，主要是在阿尔茨海默病的高危患者中试验使用西乐葆，其中的750名患者服用西乐葆的剂量是400毫克。结果显示：老年患者服用辉瑞的西乐葆400 mg/天，最长达3年，并未发现患心血管疾病的风险增加。

　　马金龙博士立即对这一新实验结果发表了评论：“这是一条重要的新信息，医生和患者在评估各种关节炎和疼痛的治疗时，应该对此予以考虑。离开了镇痛治疗，成千上万的患者将无法正常生活”，“最近已经得到了来自三项西乐葆大型长期临床试验的初步信息。由于其中的一项试验的初步结果和其他两项研究相互不一致，使医生和患者产生了困惑。因此，我们会密切关注后续的研究结果，并随时与各界保持沟通。但在最终结果没有出现以前，我认为相关单位没有必要单纯因为怀疑而停用西乐葆，医务工作者应该考虑与那些正在服用西乐葆的患者讨论合适的治疗方案”。

　　辉瑞无意召回西乐葆

　　此次西乐葆的安全性之所以引发如此之多的关注，首先是因为辉瑞公司在全球制药领域的巨大影响力和西乐葆长期以来在治疗骨性关节炎或类风湿性关节炎领域的霸主地位。辉瑞公司是一家拥有150多年历史的以研发为基础的跨国制药公司，公司的业务领域包括：医药保健、动物保健以及消费者保健品，产品行销全球150多个国家和地区。去年4月14日，辉瑞公司更是并购了法玛西亚公司，成立了空前规模的全球药业巨擘“新辉瑞”。辉瑞在心血管科、内分泌科、神经科、感染性疾病、关节炎和炎症、泌尿科、眼科和肿瘤科治疗领域均有主导地位的产品。而西乐葆正是其关节炎和炎症领域当仁不让的拳头产品。西乐葆是全球第一个突破性COX-2抑制剂，用于缓解成人骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征，以及用于家族性腺瘤息肉病(FAP)的辅助治疗。在美国还被批准用于急性疼痛(如：术后疼痛和原发性痛经)。西乐葆目前是全球处方量第一的抗炎镇痛类品牌药物。自1998年被FDA批准之后，美国已经有超过27亿名患者服用过西乐葆。在2004年的头9个月，西乐葆为辉瑞带来22.9亿美元的收益。2003年全年则为10.7亿美元。显而易见，一旦西乐葆真的出了问题，不仅是辉瑞公司，整个全球医药领域都会遭受重创。

　　当然，西乐葆事件成为关注焦点还有另外一个因素，这是因为近期已经发生多起制药巨头拳头产品被质疑甚至被召回的事件。根据美国食品与药品监管局(FDA)的统计，目前至少有5种热门药物出现了较为严重的不良反应。在此次西乐葆事件之前，最为著名的是默克制药公司的万络召回。去年9月30日，由于研究结果证实，与西乐葆同为环氧化酶—2(COX-2)抑制剂的万络会伤害患者的心血管系统，默克公司不得不召回了这一王牌产品。所以目前舆论大多认为辉瑞公司很快会重蹈老对头默克公司的覆辙，但辉瑞很快就否定了这一看法。

　　马金龙总裁表示，他们“没有计划召回西乐葆”。每种药物的结构不同，从而具有不同的临床效果和安全性。也就是说，万络与西乐葆的化学结构不同，虽同为COX-2抑制剂，但不能认定两者对心脏的损害是相同的。他在接受美国全国广播公司亚洲财经频道(CNBC)的访问时说：“要作出收回药品的任何决定，都得先研究过所有的资料才行。直到昨晚我们获知研究的结果之前，西乐葆的安全纪录都良好。我不认为，就凭一项研究，即使是研究对象受密切监督的大规模研究，就能断定一种药品的效用。而根据目前研究，只有长时间、大剂量服用该药才有可能增加患心血管疾病的机会，治疗关节炎的剂量远远低于这一标准。辉瑞目前不会让该药下架，同时也没有回收该药的计划。”

　　各大药品管理局纷纷回应

　　自APC以及PreSAP试验信息于去年12月16日报告给辉瑞公司后，美国食品药品管理局(FDA)、欧洲药品审评委员会(EMEA)及全球其他各政府管理部门均陆续收到了此信息。欧洲药品监管局(EMEA)目前正在积极对该信息及其他资料信息进行研究分析。

　　EMEA给出的初步评估(尽管不是最终结果)显示，在APC试验中出现的严重心血管事件危险性增加可能与所用剂量和治疗时间有关。同时，EMEA已决定加快对COX-2抑制剂的研究分析进程，要求所有COX-2抑制剂市场授权持证商于2005年1月初提交所有新的相关数据及分析资料，在EMEA人用医疗产品委员会(CHMP)2005年1月17乣20日的会议上讨论。该会议结束后，EMEA将对有关新进展进行公布。

　　除了EMEA发布的有关建议和即将出台的研究分析结果外，欧盟成员国的各国监管部门已经向患者和医药工作者提供了有关COX-2抑制剂包括西乐葆使用上的建议。此前，美国食品药品监督管理(FDA)已经在2004年12月17日发表声明，如果新的研究显示，西乐葆对治疗癌症无效，便会立即下令停售此药。FDA还建议医生给患者开其他药物，替代西乐葆。

　　而2004年12月21日，中国国家食品药品监督管理局(SFDA)也首次对辉瑞的西乐葆事件发表声明，表示将密切跟踪西乐葆的安全性评估进展，并已要求辉瑞公司及时报告相关信息。

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　　编辑：张邦松