佰易再敲药监警钟

　　一家两次通过GMP认证的血液制品企业，所生产的问题药品几乎毫无阻拦地进入流通，再次向中国药监体制提出挑战

　　本刊记者 苏丹丹/文

　　注射旨在提高人体免疫能力的免疫球蛋白，反令患者呈现丙肝抗体阳性。齐二药、“欣弗”事件之后未及半年，药品安全和公共卫生问题再次因“佰易事件”，引发国人强烈关注。

　　1月23日，卫生部、国家食品药品监督管理局联合发布通报：广东佰易药业有限公司(下称佰易)在生产静注人免疫球蛋白过程中存在违规行为，并在临床应用中发现该企业的部分产品导致患者出现丙肝抗体阳性；经专家论证，与该企业的涉嫌产品存在关联性。

　　为保证公众用药安全，卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出通知，要求各地暂时停止销售和使用该公司生产的静注人免疫球蛋白。

　　进一步的消息指出，涉嫌药品已流向国内12个省(区、市)。

　　在中国生物制品行业，佰易非无名之辈。截至2006年11月，佰易产值已过亿元，实现利税4000多万元。

　　血液制品因无法完全排除传染已知或者未知致病因子的潜在可能性，具有较高风险，历来是国家食品药品监督管理局的重点监管对象。佰易，一家通过GMP认证并获GMP再认证的血液制品企业，却生产出问题药品，继而毫无阻拦地进入流通市场，再一次为目前国内药品监督管理体系敲响警钟。

　　套用批号逃避监管

　　静注人免疫球蛋白是临床上应用较广的一种药物，主要用于免疫功能比较低下的病人，比如一些慢性病患者、肿瘤病人和

　　1月12日，某论坛出现一个名为“全国紧急封存所有佰易免疫球蛋白！球蛋白出现重大问题！”的帖子，称全国紧急封存所有佰易的血液制品，怀疑其血液制品受到污染。

　　四天后，国家药监局网站的通告证实了网上传言：广东佰易药业有限公司因涉嫌严重违反GMP有关规定被查处，并被收回《药品GMP证书》。同日，北京市卫生局向下属各区县卫生局、有关医疗机构发文，称“近日，我局接到有关医疗机构使用广东佰易公司生产的20060620批注射用人免疫球蛋白(5g/100ml)的患者出现不良反应的报告”。

　　1月23日，卫生部、国家食品药品监督管理局组成的联合工作组初步查明，“佰易在生产静注人免疫球蛋白过程中，部分产品不能提供有效完整的生产记录和检验记录、套用正常生产批号上市销售”。

　　截至《财经》记者发稿，中国药品生物制品检定所、卫生部临床检验中心及有关方面提供的最新检测结果表明：丙肝病毒核酸(RNA)检定为阴性；所检测患者丙肝抗体阳性为被动输入所致。

　　所谓“被动输入”，即意味着患者被检测出的丙肝抗体，来自佰易免疫球蛋白。但是，由国家食品药品监督管理局、广东食品药品监督管理局派出的调查组对佰易展开的现场调查，却一度不能解释相关部门的检测结果。据广东省药监局稽查分局局长方洪添介绍，从佰易提供的资料看，有关批号产品的所有生产记录、销售记录，从投料、生产、检测到入库、出库，数据完全吻合，没有发现质量和安全问题。

　　那么问题出在哪里？几天后，调查终于有所突破。通过销售渠道调查发现，佰易的实际销售量远大于与该批次药品生产记录的生产量。这意味着，有部分产品未在该批次正常生产记录中，却套用了该批次批号。

　　批次生产记录数据，是药检部门对企业生产进行监督和管理的重要的依据；套用批号，表明一部分产品的生产逃避了管理和监督，直接后果是药品存在安全隐患。

　　调查发现，从2006年6月开始，广东佰易药业有限公司旧址的设施、生产设备陆续搬到新址。此前，早在1999年获得GMP认证的佰易一直在旧址生产。按国家有关规定，厂房异地搬迁，需要进行GMP再认证，在未取得认证前，不能生产和销售该厂的产品。

　　根据GMP再认证证书颁发时间，佰易必须在2006年11月24日后方可重新投产。当年7月4日，佰易曾写下了承诺书，表示在新厂址通过GMP认证和获得GMP证书之前，不进入市场销售。

　　然而，这四个月还是成了监管的“真空地带”， 企业采用套用批号的违规方式，逃避了生产环节最基本的监管。

　　祸起采血

　　专家认为，在确定因输入佰易产品而致患者丙肝抗体阳性的前提下，可能是两种情况。

　　其一，原料血浆中即含有丙肝病毒，但严格按照血制品生产工艺生产，已将病毒灭活。因此血制品中会含有抗丙肝病毒抗体，但没有病毒，输注这种血制品不会感染丙肝。

　　其二，原料血浆中含有丙肝病毒，且在血制品生产过程中未严格执行生产工艺，未能将病毒灭活。这样，血制品中既会有抗丙肝病毒抗体，又会有丙肝病毒，输注后可能导致丙肝病毒感染。

　　显然，无论哪一种情况，问题都首先指向这批血液制品生产的源头——原料环节。

　　血液制品的原料管理，向来为国家监管部门所重。

　　一名血液制品行业人士告诉《财经》记者，目前国内所有血液制品生产厂家，均采用国际通用的低温乙醇蛋白分离方法生产血液制品，但国内血制品生产工艺水平仍与国际有差距。为了既不破坏血液制品中蛋白质的生物活性，又能有效灭活病毒，在生产工艺尚不能达到国际水准的现状下，中国只能比国外更依赖原料血浆的高质量。

　　2006年4月，卫生部制定的《关于单采血浆站转制的工作方案》规定，县级人民政府卫生行政部门将与单采血浆站脱钩，单采血浆站由企业收购，并由企业全权管理和运作。

　　同年，国家药监局推行的《血液制品GMP认证检查评定标准(征求意见稿)》更将转制结束后单采血浆站纳入GMP管理。单采血浆站作为血液制品生产企业的原料车间，也将纳入GMP管理规范，以提高单采血浆站的管理水平，保障血浆安全性。

　　佰易的供浆(血浆)单位之一，是广东连山壮族瑶族自治县单采血浆站。2005年，该采血浆站因违规跨区域采浆、频采超采等问题遭广东省卫生厅清理整顿，后被佰易收购。

　　2006年8月9日，广东省卫生厅曾下发《关于广东佰易药业有限公司连山单采血浆站违规采浆查处情况的通报》(粤卫〔2006〕173号)，指出佰易药业辖下的广东连山单采血浆站存在跨区域采血和频采等严重违规问题。

　　连山单采血浆站负责人称，最近一次替佰易供血是2006年9月。就“佰易事件”而言，大多业界人士分析，问题的起点可能就在采血环节。

　　失效的GMP

　　2007年1月16日，国家药监局宣布，由于发现佰易“涉嫌严重违反GMP有关规定被查处，并被依法收回企业《药品GMP证书》”。此时，距佰易再获国家GMP认证，仅仅两个月时间。

　　按照血液制品生产安全控制措施，从原料血浆筛选、采集，直至成品出库，对病毒的检测一共分为四道关口：一是在采集血浆时对献血员进行体检、免疫；二是在血浆投料前再次进行免疫检测，特别是对每一个人份血浆都要进行全面复检；三是在生产过程中进行病毒灭活；四是在成品之后再度进行免疫检测。

　　当地一名药检所工作人员称，即使在采集血浆的过程中感染病毒，此后的三道关口仍有杜绝事故的机会。如果企业严格按照GMP规范生产，应该可以在后来的生产环节中堵住原料问题的漏洞。

　　GMP(Good Manufacturing Practice)，意为“良好作业规范”。依照国际惯例，此项制度注重于制造过程中产品质量与卫生安全的自主性管理，是一种行业规范。

　　但在中国，GMP却成为一种药品的市场准入制；通过了GMP认证，企业便可免除流通环节的抽检。

　　因此，在实际操作中，GMP认证，时常被不负责任的企业当成逃避监管的“护身符”。2006年相继爆发的“齐二药”假药案和“欣弗事件”即为如此(参见《财经》2006年第11期“致命假药”、第17期“夺命不仅是欣弗”)。

　　佰易第一次获得GMP认证是在1999年。2006年11月，搬迁后的佰易顺利获得GMP再认证。据当地媒体《韶关日报》报道，2006年11月，国家药品GMP认证中心专家组对新厂硬件、软件进行“严格审查”，20余天后，佰易再获国家GMP认证。“GMP再认证的通过使该企业年综合处理血浆达到800吨至1000吨，年产值可达到5亿元以上。”

　　显然，佰易两次获得通过的GMP认证，似乎在整个安全控制过程无所作为。

　　广东省一名某地级市药监局人士告诉《财经》记者：“企业获得GMP认证后，就是他们自己的事了。我们没有多少人，根本不可能时时派人去蹲点监管。”

　　一位韶关市药监局人士说，“血液制品风险较高，虽然企业也是属地化管理，但主要的监管责任在国家药监局和省药监局，我们的日常监管没有那么细。”

　　就佰易事件，《财经》记者在调查中试图与多家血液制品企业联系采访，均遭拒绝。

　　《财经》记者调查得知，佰易药业实际控制人张振海，自上世纪80年代涉足医药界。他先从医药批发环节切入，代理药厂产品销售；2000年介入药品零售连锁业，成立广东康之选医药连锁有限公司；2002年初将广东省血液制品所转制成立佰易药业；2002年，通过股权转让，成为广东神州制药有限公司的大股东。

　　公开资料显示，由张振海控制的广州振盛医药集团投资兴办的企业，包括广东佰易药业有限公司、广东神州制药有限公司两家药品生产企业，以及广东医药保健品有限公司等七家。

　　广东一药监行业人士对《财经》记者坦言：“张振海的发家，与当地相关部门交好不无关系。”

　　张振海在广东医药界颇具能量，其属下公司广东省医药保健品公司及子公司，在省内各地的药品招标、特别是在省属和市属药品招标中频频中标。

　　广东省医药保健品公司曾帮助“齐二药”生产的亮菌甲素，在广东省中央、省属驻穗医疗机构2006年度药品集中招标中独家中标。“齐二药假药”事发，张振海并未受到牵连；而此次“佰易事件”，张振海恐难逃其责。-

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