黄晓军：人人有供体 白血病不再是绝症

北京大学人民医院血液科主任、北京大学血研所所长黄晓军

　　“CC讲坛”(第九期)于2015年10月24日在北京举行。北京大学[微博]血液病研究所所长、北京大学人民医院血液科主任， 教育部长江特聘教授黄晓军出席并演讲。

　　以下为演讲实录：

　　我和我的团队，通过建立发展和完善形成了一个，造血干细胞移植治疗血液恶性疾病的一个新型体系。我非常荣幸非常骄傲地告诉大家就是这个方案，现在已经成为国际治疗血液恶性肿瘤里的一个主流的方案，并且这个方案推动了这个行业的发展。根据2014年的数据，北京大学人民医院已经成为全球最大的异基因造血干细胞移植中心。同时，也是造血干细胞移植疗效最好的单位之一。所以我感到非常荣幸和骄傲，那么我下面要讲的故事就是北京方案的故事。

　　谈到白血病呢？大家一点都不陌生，我相信很多人会认为白血病那就是不治之症，但是白血病真的是不治之症吗？它不是的！其实白血病不管是你通过药物治疗，还是造血干细胞移植治疗，其实都有可能把这个病治好。这是一个科普的东西，但是造血干细胞移植目前仍然是许许多多的疾病最有效的治疗方式之一。那么造血干细胞移植就像这个图一样的，就是我们把正常了的造血干细胞取出来，把它回输给经过放化疗我们把它叫做预处理的这个病人，然后这个输进去的干细胞就会在病人身上重建造血和免疫，那这样就把病人的疾病给治好了。这么一个过程就是造血干细胞移植，那造血干细胞移植的前提是，首先你必须有正常的造血干细胞来源，它既是它的前提，事实上它也是多少年来影响造血干细胞移植发展的一个困局。当然按照传统的理论要进行造血干细胞移植，必须供者的配型和受者的配型要完全百分之百的相同，所以应该说只能从同胞姐妹兄弟姐妹之间找配型，一般人能进行干细胞移植的概率只有25%的机会，再加上中国基本上是一个独生子女的家庭，所以这种干细胞的来源会变得越来越少，因此我们可以看到在中国也在全世界都有非血缘供者的来源提供骨髓，那非血缘供者的确是解决了一部分问题。但是由于每个个体的配型如果没有血缘关系它是会差得很远的，或者说它是一个小概率事件。

　　比如说我们中国的骨髓库现在已经有200万的志愿者，但是即便是这么大的志愿者群体，其实你从中找到供者的可能性还是非常低的。那么根据我们中华骨髓库红十字会的数据到2012年的数据，大概只有11%的人能够从中找到供者，所以要解决供者来源的问题最好就是单倍型。这个单倍型我们简单的说就是配型一半相同就够了，这就叫单倍型。所以从这个规律来说我们可以很简单去讲，就父母和孩子，孩子跟父母一定是单倍型，或者我们也把它叫做配型不合。但是单倍型是一个有具有非常很好的前途解决供者来源的一个途径，但是问题就像我们下面展示的数据，它的排斥率就是输进去它不长，抗宿主病，输进的细胞不仅对肿瘤有杀伤作用，在对正常来源有杀伤作用。最后它的总的生存率跟同胞全合来比只有它的三分之一，所以单倍型既是研究的热点但是很多的时候就成为一个禁区，那国外实际上也是一样。

　　在上世纪90年代已经开始在做这个尝试，那么我就在想啊，我之所以这里面输进去的会出现抗宿主病，那可能最主要的是T细胞，这个T细胞它有什么作用呢？它能抗肿瘤但也能抗宿主，就是抗病人本身也能抗感染，所以老外的想法呢？就是我把T细胞去掉，去掉之后那么它就不会出现抗宿主本身的问题。但是问题是这个带来一个什么问题？带来了感染排斥复发升高，所以虽然有一部分进展，但是这个方案并没有得到非常好的推广和普及。那我们其实在之前也尝试了老外的一个方案，因为中国人的一个习惯，西医毕竟从西方传过来的，所以我们还是会比较相信西方的，那么那个时候我们在90年代末也尝试了一种去T的方式，但是效果不是很好，所以我们就在想如既然T细胞去掉了，是能解决抗宿主病的问题，但是它并不能解决肿瘤的问题，并不能解决感染的问题，那我们有没有什么用中方文化的思路去解决它呢？我们能不能把这个T细胞的功能暂时管控起来，让它早期不产生抗宿主病，然后把它输进去以后，等过一段时间它们适应了，我们再把T细胞功能放出来，然后让它慢慢去抗肿瘤慢慢去抗感染，所以我们锁定了G-CSF。当然今天来讲这个故事已经过去了很久。

　　G-CSF我们对它的机子已经很清楚了，但是在十几年前的时候，其实我们只是一些简单的体外实验。我们并没有特别有信心的说它一定行，只是我们觉得它可能行，所以讲到这里我就必须讲一讲我和病人之间的故事。

　　在01年、02年和03年，其实2001年我们可能做了三例、四例，那2002年我们做得多一点，那开始做的时候就像我们选择了什么呢？选是复发的病人，这个病人大家可能知道白血病如果复发了，不马上做的话通常两三个月就不行了。所以我们选的我记得第一例非常清楚，他是一个做完自体移植以后复发的病人，那么各种药物都无效，所以这个时候，我就给他讲过了我说如果用药物治疗，我们也是在尽力，但是我估计是不行的。如果要解决问题最好做异体，但是他独生子女他没办法做异体，所以，他说他能不能考虑做父亲给他的，但是父亲给他的全世界都没有太多的经验，我觉得用GCFS来诱导免疫耐受能行。那实际上病人当然会很积极，这个时候我们会沟通，但是真的他想做的时候我又开始犹豫，我跟他说我还真不一定敢做，我说我只是想它有用，但是不一定有用。所以我想彼此的真诚的沟通是非常重要的，那病人说：“黄大夫，我这个病开始前几年治也是你给我治的，我已经活了两年多了，这个复发了不做我也就没机会了，即便是不行了，我觉得你也积累了经验，所以你就大胆的去做吧！”所以在他的鼓励下，所以我们就按照我们的方式去做了，当然我们很幸运我们也做成了最后。但实际上在这个过程中我受到了很大的震撼，因为病人对生命的渴望，对我的信任才使得我的勇气能够跨过这一步，但是如果他没有信任我，不让我跨过这一步，我可能永远停留在体外，我可能永远停留在动物实验，甚至有可能永远停留在想象之中。那这个病人后来因为我们老有接触，他是非常感谢我，他把我作为他当成他的救命恩人，但实际上我内心也一直非常想说的是，其实我个人觉得我应该感谢的是你！因为你用生命让我成就了我的创新之举，所以我还是想借着今天这个CC讲坛，想对支持我信任我们的所有的病人，表示衷心地感谢！

　　那这个图已经可以看出了，我们第一年做的五例以后，34例我觉得这个图看着是很漂亮，但实际上这个数据出来之后，我到2004年只是在内部的一个小型会议，我记得当时是报了58例的结果，那我们的同行当然会说很好！没有什么问题，但是我知道他们其实不信这个结果，甚至在底下说你还真相信黄大夫那个结果吗？我们都做了这么多，怎么就不行了呢？他们也做当然他们做也可能改了些，我也不知道那其实或者说他也没有真正模仿我们的方案去做，后来在随后的一些报告里头，我到真正比较公开讲的时候大概是07， 08那两年，我们就会跟他说，我说：“其实，任何一个新东西，你对我挑战是非常正常的，但是有一点要记住！记住什么呢？就说我骗你，但不会骗我自己，也没法骗我周围的病人，为什么？因为我们的数据在持续不断的上升，如果是假的，他怎么能把自己一直骗下去了呢？所以这个数据是非常能说明事情的一个数据，当然随后，这只是第一步，随后国内很多人模仿，最后基本上也做成了。但是国际上要去让他接受同样是非常难的一个事情。当然我们现在这里展示的两个，这一高一低的这个图显示的是什么呢？就是我这个做的移植比普通化疗的效果要好，那边就说它跟同胞兄弟姐妹的结果是一样的。那这两个文章都是发在我们国际，在我们血液圈最高水平的杂志上《Blood》上，这样一个结果一个是2011年发表，一个是2013年，一个是2014年在国际上，其实这样的结果让老外接受也是一样。

　　我记得非常清楚在2009年和2010年，我两次应美国MD安德森癌症中心，就是全球最大的移植中心，当然我们刚才说的我的异基因骨髓移植从2014年超过他了，那当时他不仅水平最高，老大最多，现在全球移植的老大相比教授，还是在那里他请我去美国去做这个报告，他肯定是既怀疑但他又觉得很奇怪，又希望听听。那么2009年做了报告，2010年做了报告，那到了2012年的时候，有一个教授就叫Anderson，他就跟我说：“其实你当时来的时候，他没有说点Champlin的名了，他说他是不相信你的结果，他说中国人报的结果你也信吗？”那么但是，随后Champlin在2011年的时候就报了文章说：Now everybody has a donor！2011年以后就开始信了，那事实上欧洲意大利的移植的老大，也是曾经做过欧洲的移植老大，在去年的欧洲移植年会上也说过说：我就曾经对北京的这个方案做出的东西不信，但是意大利现在重复出来了，我信了！这是非常好的结果。所以可以这么说，我们的工作让全世界的血液的老大们已经接受了单倍型是可行的。

　　但是这个工作只是刚刚开始，它行了它有没有可能再完善呢？那么我们解决的第一个问题就是说，这个单倍型原来是没供者希望解决供者的问题，那现在的供者已经很多了，哪个供者更好呢？那传统的思维是一个位点，位点越多差得越多越不好，这是一个常识。但是有时候我们知道常识是什么？常识实际上是一个时代对某些问题的一个偏见！它未必永远是正确的。那么我们现在看我们的结果，就告诉你们位点合和不合没什么区别，那什么有区别呢？现在我们总过来看父亲比母亲供者要好，那男性供者比女性供者要好，所以我开玩笑说男人要承担更多的责任。那么年轻供者要比年纪大的供者要好，所以这样这个东西同样在《Blood》发表了。那么德国的教授就复发评述说：“就这个供者的选择原则，会使得全球的至少50%以上的进行单倍型移植的人受益。”这样我们就可以看到，其实我们展示的这个是什么呢？我们从开始做到证明它行，然后随后我们刚才显示供者选择原则技术，随后我中间这里还有一个复发防治技术，还有很多预处理的技术。那我觉得复发的防止技术。

　　同样我们有类似的故事，我的方法跟别人不一样，德国最有名的教授，有一次他请我去彼得堡去讲课，他去了以后他说：“他做主席，其实我就冲着你这个报告来的，但为什么你不按我的方式一步步往上增加细胞数量，而来一个变了的方式呢？”我说：“Professor Kröger，如果我都按你的方式，你大概今天就不会来听我的报告了”。因此我们可以很清楚的看到在2013年，意大利这个团队，也就重复了我的这个结果，那么现在2015年有正式会议在北京BeijingProtocol，那在很多教科书上都已经展示出来。那这个工作做完以后，美国也开始用了一个新方法，那美国的这个方法发展也很猛，那么所以现在其实全球做单倍型以及主流的三套方式的一二三，第三个已经开始不太灵了，第一第二是非常强劲的。

　　那目前为止，我们仍然是数量最多疗效最好的一个方式，这一张图，我们就可以看到我们这样由于单倍型的工作，所以我们每个人都有供者。所以我希望从此以后，大家不要说我想做移植，但是我没供者，你有供者几乎都会有供者，当然有极端的情况。没有供者问题是哪个供者更好？如何更完善如何把生存率提高？如何把生活质量提高？所以，今天非常多的人已经越来越关注“北京方案”。

　　我们有国内同行也会跟我说：“黄大夫你很幸运，我确实觉得我很幸运，我一开始就说我很幸运，我很骄傲。但是仅仅是幸运吗？我觉得不一定是，我觉得很重要的是因为我们有理想，我有时候经常在想理想是什么呢？理想是目标吗？理想是一种模糊的精神力量！因为有理想；所以我们会目标更清晰，行动更坚决，因为有理想；所以我们从上医学院开始，我们就希望给病人解决问题，因为有理想；我们渴望解决全球未曾解决的医学难题，因为有理想；我们发展创建形成了一个有理想的团队，使得我们在科学探索的道路上无所畏惧，永怀信心！

　　我想我的故事已经讲完了，北京方案的故事刚刚开始！谢谢各位！

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