机构：新冠疫苗离我们还有多远？

　　【粤开医药】新冠疫苗离我们还有多远

　　来源：粤开奇霖研究

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　　预防疾病重在关口前移，疫苗当仁不让  （一）人类发展史就是一部疾病斗争史人类社会发展几千年历史，传染病总是伴随其中，人类发展史就是一部人类与传染病作斗争的历史。鼠疫俗称“黑死病”，全球历史上，鼠疫出现过三次世界范围内大流行，中世纪欧洲，夺去了2500万余人的生命，导致当时相当于三分之一欧洲人口的死亡。至今，全球各地仍有偶发散发；我国建国前鼠疫疫情也非常严重，但新中国成立后，我国注重灭鼠防鼠疫，发病率明显下降；中国疾控中心信息披露，至80年代平均每年报告仅约20例病例；自2010年以来每年仅有零星病例报告；2019年，北京市报告发现2例输入性鼠疫病例。1918年西班牙大流感，在1918~1919年曾经造成全球约10亿人感染，导致2500万-4000万人死亡，死亡人数超过一战和二战死亡人数总和。此后，流感仍不时在全球肆孽，最近的2009年美国甲流大爆发（甲型流感），以及2019-2020流感季，美疾控部门数据披露约1300万人感染，死亡人数达37000人。2020年，新冠肺炎爆发并全球蔓延，截止目前（2020.3.20），全球已经超过25万感染病例，死亡人数过万人。还有多种传染病如天花、脊髓灰质炎、乙型肝炎、艾滋病、肺结核、埃博拉、麻疹、狂犬病、霍乱、百日咳、白喉、伤寒、肺炎、流行性脑膜炎、手足口病等，部分疾病目前仍高发、频发人群之中，我国 2017-2018年高发频发甲乙类传染病报告例数前三分别为病毒性肝炎、肺结核和梅毒，报告死亡前三分别为艾滋病、肺结核和病毒性肝炎。

　　（二）疫苗：预防疾病关口前移重中之重在与传染病斗争过程中，人类逐渐总结出传染病的控制三步法：即控制传染源、切断传播途径和保护易感人群，而接种疫苗目前被证实是保护易感人群，预防和控制传染病的最经济、最有效的手段。疾病防治重在关口前移，防控在前，治疗殿后。“疫苗”最早起源于我国，东晋葛洪所著《肘后方》中就有“仍杀所咬犬，取脑傅之，后不复发”防治狂犬病的记载。人类真正形成系统理论并运用于疾病斗争的是在天花的预防战役，我国早在清朝时期推广人痘接种术预防天花，1742 年刊印的《医宗金鉴》中详细记录了我国自1695 年以来接种人痘预防天花的方法；此后人痘苗预防天花的方法相继传入朝鲜、日本，并远播俄英等欧洲大地。1796年，英国医生詹纳总结前人经验，发明了牛痘接种法，牛痘苗可大量人工制备，弥补了人痘苗的不足，更加方便大规模接种使用，从此开创现代疫苗发展起源。从全社会角度评估，疫苗社会经济效益极高。接种疫苗能显著降低群体疾病患病率，节省大量治疗费用，以乙肝疫苗为例，据WHO发布的《世界卫生统计2018》，全球范围内乙肝疫苗的应用显著降低了慢性乙肝的发病率，疫苗前时代5岁以下儿童的乙肝患病率为4.7%，2015年降低到1.3%；一般人群中乙肝患病率也从4.3%降为3.5%。

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　　新冠肺炎疫苗离我们还有多远？  （一）六种疫苗研发路线大比拼疫苗研发上有6条技术路线，包括减毒活疫苗、灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗（mRNA疫苗和DNA疫苗）以及减毒流感病毒疫苗载体制成的疫苗。各种技术路线生产的疫苗有其自身优缺点，所有技术路线都是最终让接种机体获得病原体有效抗原成分刺激，获得免疫应答，产生抗体保护。前三种疫苗（减毒、灭活、重组基因工程疫苗）都为传统疫苗，外生抗原，体外生产纯化或精制抗原后，口服或注射试用；后三种为近年来新发展的新型疫苗，腺病毒载体和减毒流感病毒载体疫苗一般通过鼻腔滴注免疫的方式进行接种；mRNA疫苗注射接种后，在细胞内可持续翻译合成抗原蛋白成分，持续刺激抗体产生。目前我国批准上市的疫苗品种大部分为灭活疫苗、减毒疫苗和重组基因工程疫苗等传统疫苗。路线一：减毒疫苗：目前我国常用减毒活疫苗有卡介苗（BCG，结核病）、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗（小儿麻痹症）、水痘减毒疫苗和甲肝减毒疫苗等。减毒疫苗由于是活疫苗，接种后能持续刺激机体产生体液免疫和细胞免疫应答，免疫效果较好，作用时间长，但是具有毒力返祖的风险，近年来逐渐减少使用。如脊灰疫苗的接种使用，世界卫生组织一直极力推荐各国使用IPV替代OPV，我国也随着灭活脊灰疫苗（IPV、注射）的上市，从之前完全使用脊灰减毒疫苗（tOPV三价口服糖丸、bOPV二价口服滴剂），过渡到2016年开始1剂IPV+3剂bOPV的“1+3”接种程序，2019年再过渡到2剂IPV+2剂bOPV的“2+2”模式，最终实现完全替代。

　　路线二：灭活疫苗：把传染病病原体（细菌、病毒等）繁扩出来以后用物理或化学方法灭活，保留抗原活性，但失去繁殖能力。使用上较减毒疫苗相对更安全，但是只有体液免疫应答，免疫效果弱，通常需要多次接种，如狂犬病疫苗接种4剂、脊灰疫苗4剂；产生抗体保护时间短，一般3-5年后需要再次接种，流感裂解疫苗需要每年都接种。路线三：重组基因工程疫苗：体外重组表达抗原有效成分，不涉及病原体，抗原精制后较纯，接种副作用较少，但开发难度较高，生产需要大规模酵母或杆状病毒表达系统发酵后纯化。代表品种如重组乙肝疫苗。路线四：腺病毒载体疫苗：腺病毒载体具有高效传递和表达外源基因的能力，且具有低致病性及不整合入宿主细胞染色体等优点。把抗原基因整合到腺病毒载体上后，通过鼻腔滴注免疫（也可皮下注射），进入细胞后持续转录后翻译产生抗原成分，刺激免疫。近年来代表品种是重组埃博拉疫苗（腺病毒载体）。路线五：减毒流感病毒载体疫苗：类似于腺病毒载体疫苗。模拟流感病毒侵入机制，鼻腔滴注接种，可持续长生免疫应答。路线六：mRNA疫苗：核酸疫苗的一种，人工合成抗原基因DNA序列后，转录mRNA，由于RNA容易降解，需要鱼精蛋白或脂质体等传送载体介质，现用现做，研发成本较低，不涉及任何病原体，安全性较好；研发时间较短，可用于突发新型传染病（如MERS、SARS和新冠病毒）紧急研发。目前，全球范围内尚无任何基于mRNA技术平台研发的疫苗获得上市批准。

　　（二）疫苗研发 VS 新药研发异同点疫苗研发和新药研发有相同点，又有差异点。相同点在于，创新型疫苗研发和新药研发一样耗时都较长，研发和审批流程基本相同。都需要经过严格的安全性、有效性等临床前研究，然后才能向药监部门申请注册，注册获批后进行I、II、III期临床试验，临床试验揭盲、数据统计、上评审会、补充材料，最终获批上市。主要差异点在于，临床招募对象和临床终点不同。疫苗临床招募受试者为健康人，临床终点可以是抗持续感染（需要大样本人群有效数据，临床所需时间较长），如果是罕见病疫苗，也可以产生有效抗体滴度来作为临床终点；另外，疫苗作为生物制品，上市前还要送检中检院通过后，才能上市。而新药研发临床招募受试者为适应症患者，临床终点一般是以患者治疗受益来评估，以抗肿瘤药为例，通常用总生存期（OS）、无进展生存（PFS）或至进展时间（TTP）、客观反应率（ORR）等一系列指标来衡量。

　　（三）新冠疫苗的研发需要多长时间传统疫苗路线研发耗时比较长，研发周期通常需要7-15年时间。从几家疫苗上市企业独家创新型疫苗研发周期来看，独家首家疫苗产品从获批临床到最终批准上市，平均需要约8年时间，如果考虑临床前研究，研发周期至少在10年以上。智飞生物自主研发AC-Hib疫苗自2006年1月申请临床试验，2011年7月获得申请生产文号，2014年正式获批上市，历时8年时间；康泰生物DTaP-Hib四联疫苗历时7年多时间于2013年获批上市。沃森生物13价肺炎结合疫苗从2011年获得CFDA批准进入临床研究起，历时8年多时间终在2019年末正式获批上市注册。科兴生物重组EV71疫苗（手足口疫苗）从2008年立项EV71疫苗研究，2010年获批临床，2016年最终产品获批上市，全程8年时间。康希诺生物ACYW135四价结合疫苗（MCV4）2013年提交临床，当前已经进入上市申请阶段，预计全程历时7-8年。厦门万泰和沃森生物的2价宫颈癌疫苗从获批临床到上市/申报生产（沃森已经完成III期数据揭盲，尚未获批）都耗时9年时间。

　　新型疫苗研发路线耗时相对较短，常规需要3-5年时间，紧急时可依据临床终点结果，有条件批准上市，大大缩短上市时间。mRNA疫苗，工艺相对简单，研发快，量产容易，但mRNA体内外环境容易降解，胞内转录合成有效抗原蛋白时间较短，难点在于如何延长mRNA体内半衰期，以及开发高效低毒的传递载体（鱼精蛋白、脂质体等），常规研发需要3-5年时间。2020年3月，美国Moderna公司与美国家过敏及传染疾病研究所（NIAID）合作开发的新冠疫苗mRNA-1273首家开始临床试验，从病毒的基因测序到候选疫苗的首次注射仅用了63天。I期临床主要评估疫苗安全性，首先对45名参与者中的4名人员注射该疫苗第一剂，然后在接下来的六周内，给其他参与者注射不同的第一剂疫苗，最后在28天后注射第二剂，预计三个月内获得初步的临床试验数据，然后开展后续II、III期临床试验。腺病毒载体疫苗：腺病毒载体和减毒流感病毒载体疫苗都属于病毒载体类疫苗，研发相对复杂，我国目前进展最快的是军事医学科学院陈薇院士团队的重组新冠疫苗（Ad5-nCoV），技术路线为腺病毒载体疫苗，3月16日已经获批开展临床，受试者招募已经同步进行。根据注册信息，I期临床试验是从2020年3月16日到12月31日，分低剂量组、中剂量组和高剂量组三组临床试验，每组36人，I期试验，主要检测安全性（0-7天、0-28天、6个月内不良反应率）和评估免疫应答（产生抗新冠S蛋白特异性抗体、中和抗体等），后续还要开展II、III期临床试验，根据不同临床终点所需时间不等。

　　从此前康希诺生物研发重组埃博拉疫苗（腺病毒载体）来看，2014年，西非地区暴发了有史以来最严重的埃博拉疫情，我国2015年2月13日批准了康希诺生物埃博拉疫苗临床试验，分别进行了Ia（对国人）、Ib（对在华非洲人）和II期临床试验（非洲当地人），2017年10月国内有条件批准上市，仅供应急使用及未来国家储备安排，历时约2年半时间。我们预计新冠疫苗在企业研发部门及政府政策强力推动下，上市时间将大大加快。

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　　当前投入新冠肺炎疫苗研发的企业有哪些？ （一）全球新冠疫苗研发企业及技术路线据中国疫苗行业协会不完全统计，全球现有近90家单位开展新冠疫苗研发60余个（有共同合作），其中核酸类疫苗15个，蛋白类疫苗13个，病毒载体疫苗11个，病毒疫苗8个，共涉及55家生物医药企业，其中我国32家，美国13家。美国新冠疫苗开发以病毒载体（Ad5腺病毒载体、马痘病毒载体）和核酸类疫苗为主，我国多种研发路线都有疫苗企业开展新冠疫苗研发项目。

　　据中国疫苗行业协会信息，共有17家会员单位正在开展新冠肺炎疫苗的研制工作，分别采用灭活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗等不同技术路径。涉及国内外上市企业多家，其中有康希诺生物、康泰生物、沃森生物、冠昊生物、华兰生物、辽宁成大和北京科兴，非上市企业中有武汉博沃、北京睿诚海汇等也在进行研究开发。据3月17日，国务院联防联控机制发布会信息，我国大部分新冠疫苗研发团队在4月份都能完成临床前研究，并逐步启动临床试验，我国新冠疫苗研发进度总体上处于国际先进行列。

　　（二）代表企业：康希诺生物率先获批开展临床试验1、康希诺生物-B（06185.HK）康希诺生物与军事医学科学院生物工程研究所联合开发重组新型冠状病毒疫苗（Ad5-nCoV），技术路线采用腺病毒载体，3月17日，CFDA批准进行临床试验，是我国目前进展最快的新冠疫苗研发项目。Ad5-nCoV疫苗采用基因工程构建，以复制缺陷型腺病毒Ad5为载体，整合新冠病毒S抗原基因。康希诺生物也是我国获批上市的重组埃博拉疫苗（腺病毒载体）研发企业。公司研发管线涵盖预防脑膜炎、埃博拉病毒病、百白破、肺炎、结核病、带状疱疹等多个适应症的临床接种量较大的重磅疫苗，其中ACYW135四价脑膜炎结合疫苗（MCV4）已完成III期临床试验，纳入优先评审。2019年3月香港上市，尚未盈利，当前总市值109.6亿港币（截止3月19日）。

　　2、华兰生物（002007.SZ）国内最大流感疫苗生产企业（三价、四价），在流感疫苗生产平台和Vero细胞大规模培养平台的基础上，已经启动研制“新型冠状病毒肺炎疫苗”。2019年，四价流感疫苗全年批签发约826.5万剂，同比大增61.4%，三价流感疫苗批签发457万剂（含儿童型76万剂），同比增65.7%；我们预计2020年公司流感疫苗业务继续延续高增长，2020-2021年流感季批签发1500万剂以上。公司经营稳健，血制+疫苗+单抗好赛道，2019年业绩快报营收和归母净利润分别同比增15.0%和12.6%。当前公司估值PE（2020E）约35倍。3、长春高新（000661.SZ）2月29日，子公司百克生物冻干鼻喷流感减毒活疫苗正式获批上市；在鼻喷减毒流感病毒载体平台上，长春百克与厦门大学等单位合作研发鼻喷新冠疫苗。19年业绩预告60%—80%，延续高增长，生长激素+疫苗好赛道，生长激素业务进入快速增长期，水痘减毒疫苗批签发恢复正常，鼻喷流感疫苗正式获批，今年疫苗业务恢复增长；当前公司估值PE（2020E）不到40倍。4、智飞生物（300142.SZ）2月3日，公告子公司智飞龙科马与中科院微生物研究所签订合作意向框架协议，开发2019-nCoV重组蛋白亚单位疫苗。智飞生物是国内盈利能力最强的疫苗上市公司，代理默沙东四价、九价HPV疫苗和五价轮状病毒疫苗；自研母牛分歧杆菌疫苗（肺结核疫苗）申报生产，等待最终获批上市，AC-Hib疫苗粉针剂型也在临床试验进行中，四价重组诺如病毒疫苗、肠道病毒EV71型灭活疫苗也相继获得临床批件。

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责任编辑：孙剑嵩